Proizvodnja voda za farmaceutsku uporabu u HZTM provodi se na način i s opremom kako je to definirano važećim međunarodnim farmakopejskim zahtjevima. Proizvodna oprema podliježe strogim zahtjevima za čišćenje, sanitaciju i održavanje, a sve faze procesa proizvodnje pod kontinuiranim su nadzorom, u skladu sa zahtjevima važećih farmakopeja.
PROIZVODNJA FARMACEUTSKIH VODA
Pročišćena voda (PW) proizvodi se kontinuiranim postupkom iz pitke, vodovodne vode koja najprije podliježe postupku predobrade omekšavanjem kojim se iz vode uklanjaju ioni zaslužni za njenu tvrdoću (kalcij, magnezij i sl.). Postupcima predobrade vode prvenstveni je cilj zaštita primarnih jedinica za pročišćavanje vode (reverzna osmoza, deionizacija, ultrafiltracija i sl.), ali i smanjenje i/ili uklanjanje specifičnih onečišćenja iz ulazne vode na mjestu proizvodnje.
Omekšana voda proizvodi se prolaskom pitke vode kroz smole za ionsku izmjenu, nakon čega slijedi postupak obrade vode dvostrukom reverznom osmozom.
Dvostrukom reverznom osmozom, prema USP, već na ovaj način postiže se kvaliteta vode koja odgovara vodi za injekcije. Postupkom reverzne osmoze voda se pročišćava na način da se, obrnuto od osmoze, primjenom povišenog tlaka voda pročišćava prolaskom kroz RO membrane te se takva metoda koristi za smanjenje:
- anorganskih onečišćenja
- organskih onečišćenja
- koloida
- mikrobiološkog onečišćenja
- endotoksina
Pročišćena voda dobivena nakon ove faze proizvodnje u HZTM koristi se na svim mjestima u HZTM gdje je definirana uporaba pročišćene vode farmakopejske kvalitete, služi za punjenje u spremnike, čime nastaje naš gotovi proizvod Aqua purificata, ili služi za proizvodnju vode za injekcije (WFI) prolazeći kroz proces višekolonske destilacije. Metoda proizvodnje destilacijom je, prema važećoj Ph. Eur., jedina odobrena metoda proizvodnje za vodu za injekcije.
Voda za injekcije polazni je materijal za sve naše parenteralne otopine, farmaceutske proizvode s najstrožim zahtjevima kvalitete, ili se pakira kao gotovi proizvod Aqua pro injectione pa kao takva nalazi svoju primjenu u brojne farmaceutske svrhe, prvenstveno za otapanje ili razrijeđivanje lijekova ili parenteralnih pripravaka kod kojih primjena definira uporabu vode za injekcije.
KONTROLA FARMACEUTSKIH VODA
Proizvodnja farmaceutskih voda u HZTM se redovito procesno kontrolira na brojne parametre, na propisanim mjestima uzorkovanja, prema strogo definiranom rasporedu. Provode se slijedeća ispitivanja:
- pH
- kemijska ispitivanja
- vodljivost
- TOC (ukupni organski ugljik koji ukazuje na ev. organska onečišćenja)
- mikrobiološka čistoća
- endotoksini
Svi rezultati procesne kontrole moraju udovoljavati zahtjevima specifikacije, definiranim sukladno zahtjevima važeće Ph. Eur. , za farmaceutske vode ˝na veliko˝ (Purified water in bulk; Water for injections in bulk).
Tablica 1: USPOREDNI PRIKAZ ZAHTJEVA ZA FARMACEUTSKE VODE PREMA VAŽEĆOJ Ph.Eur.
PARAMETAR PW WFI
Ukupni organski ugljik (TOC) ≤ 0.5 mg/l ≤ 0.5 mg/l
Vodljivost ≤ 5.1 µs/cm, 25°C ≤ 1.3 µs/cm, 25°C
Kemijska ispitivanja
Mikrobiološka čistoća < 100 CFU/ml < 10 CFU/ 100ml
Bakterijski endotoksini - < 0,25 IU/ml
*PW- pročišćena voda; WFI- voda za injekcije
Tijekom proizvodnje, distribucije i skladištenja ovih vrsta farmaceutskih voda, moraju se poduzimati odgovarajuće mjere kako bi se osigurala adekvatna mikrobiološka kontrola i monitoring kritičnih operativnih i parametara kvalitete. U tu svrhu nužno je praćenje trendova mikrobioloških nalaza te postavljanje odgovarajućih granica upozorenja i granica akcije, kako bi se na vrijeme prepoznali štetni i neželjeni događaji u procesu proizvodnje. Postavljenjem tih granica definira se dozvoljeno područje rada, s obzirom da se kritični parametri još uvijek nalaze u rasponu koji dozvoljava proizvodnju vode koja zadovoljava zahtjeve specifikacije. Na osnovi pregleda trendiranih podataka, postavljene granice se periodički preispituju i postaljaju realnije.
Granice upozorenja definirane su na način da njihovim prelaskom stave naglasak da treba preispitati trenutne procese koji se u tom trenutku odvijaju na razini izvan uobičajene. Ukazuju na pomak iz željenog normalnog područja rada i ne zahtijevaju nužno poduzimanje korektivnih aktivnosti. Posljedica može biti dodatni monitoring te pomnije preispitivanje rezultirajućih i susjednih podataka, kao i drugih indikatora procesa.
Prelazak granica akcije, s druge strane, zahtijeva trenutno poduzimanje učinkovitih korektivnih aktivnosti kako bi se proces vratio u normalno, uobičajeno područje rada. Potrebno je provesti detaljno istraživanje uzroka te na temelju zaključaka definirati preventivne aktivnosti kojima bi se spriječilo pojavljivanje takvog događaja ubuduće.
Gotovi proizvodi farmaceutskih voda (Purified water in containers; Sterilised water for injections) kontroliraju se i puštaju u promet nakon završne kontrole koja obuhvaća dodatna specifična ispitivanja i zahtjeve kvalitete, također, sukladno zahtjevima Ph. Eur, za pakirane farmaceutske vode.
Aqua purificata je pročišćena voda ˝na veliko˝ punjena u odgovarajuće spremnike i čuvana pod uvjetima koji osiguravaju traženu mikrobiološku kvalitetu. Ne sadržava nikakve dodatne tvari.
Aqua pro injectione je voda za injekcije ˝na veliko˝ punjena u odgovarajuće spremnike, zatvorena i sterilizirana pod uvjetima koji osiguravaju da proizvod i dalje udovoljava zahtjevima za ispitivanje na bakterijske endotoksine. Ne sadržava nikakve dodatne tvari.
Proizvodi se prema strogo definiranom planu redovito podvrgavaju ispitivanjima stabilnosti čime se prati i osigurava njihova kvaliteta unutar definiranog roka valjanosti.
Tablica 2: USPOREDNI PRIKAZ ZAHTJEVA ZA GOTOVE PROIZVODE FARMACEUTSKIH VODA PREMA VAŽEĆOJ Ph.Eur.
PARAMETAR Aqua purificata Aqua pro injectione
Izgled bistra,bezbojna tekućina bistra,bezbojna tekućina
Volumen - ≥ od dekl. volumena
Vodljivost - ≤ 5 µs/cm, 25°C (za V>10 ml)
Nitrati ≤ 0.2 ppm ≤ 0.2 ppm
Teški metali ≤ 0.1 ppm ≤ 0.1 ppm
Kiselost ili lužnatost mora zadovoljiti ispitivanje mora zadovoljiti ispitivanje
Oksidirajuće supstancije mora zadovoljiti ispitivanje mora zadovoljiti ispitivanje
Kloridi mora zadovoljiti ispitivanje mora zadovoljiti ispitivanje
Sulfati mora zadovoljiti ispitivanje mora zadovoljiti ispitivanje
Amonij ≤ 0.2 ppm ≤ 0.2 ppm
Kalcij i magnezij mora zadovoljiti ispitivanje mora zadovoljiti ispitivanje
Ostatak nakon uparavanja ≤ 0.001% ≤ 0.003%
Mikrobiološka čistoća ≤ 100 CFU/ml -
Sub-vidljive čestice - mora zadovoljiti ispitivanje
Sterilnost - mora zadovoljiti ispitivanje
Bakterijski endotoksini - < 0.25 IU/ml
*Aqua purificata i Aqua pro injectione su proizvodi HZTM-a
Mirela Filipec, mr.pharm.spec.
Odjel osiguranja i kontrole kvalitete FAR
Hrvatski zavod za transfuzijsku medicinu
